プロペシアミノキシジルタブレットの危険性

浜松町第一クリニック竹越昭彦院長監修

現在、国内にて厚労省の認可を得て発売されているミノキシジル配合のお薬はリアップに代表される塗布するタイプの外用薬だけで、第一類医薬品に該当され薬剤師のいる薬局にて購入することが可能です。
参考⇒ミノキシジル配合の市販薬について
アメリカではFDA *1 が承認しているミノキシジル配合のお薬は外用薬として有名なRogaine(ロゲイン)2%・5%、また経口薬の降圧剤としてLoniten(ロニテン)5mg・10mgがあります。

ミノキシジルタブレットの危険性を知る上でまず一番に知っておく必要があるのは、日本、アメリカだけではなく世界的に見てもAGA治療薬としてミノキシジル経口薬(ミノキシジルタブレット)を承認している国は一つもないというところです。

では何故、認められていないのか?

FDAに降圧剤として認可を得ているミノキシジルを主成分とする経口薬Loniten(ロニテン)が重篤な副作用等がある場合にFDAが警告する「Boxed Warning」 *2 に指定されていることからも明らかです。つまりFDAはLonitenは医師による特に慎重に投与すべき医薬品であるため、AGA治療目的で服用するのは副作用も多くリスクが大きすぎると判断しているのです。よってFDAはロニテンをAGA治療には使用しないように警告をしているほどです。

しかしながら、インターネットで調べると個人輸入代行業者だけではなく、AGAに力を入れている医療機関でさえミノキシジルタブレットの危険性については、さほど触れず、むしろAGA治療に効果的であると謳っていることに非常に違和感を覚えます。よって、ここでは、ミノキシジルタブレットであるロニテンの副作用の詳細を含め、危険性について深堀りさせていただきます。
要点のみ知りたい方はミノタブの危険性の要点をご覧ください。

*1 FDA とは Food and Drug Administration の略でアメリカ政府機関であるアメリカ食品医薬品局のことです。日本でいう厚生労働省にあたる公的な機関です。

*2「Boxed Warning」(black box warning "とも呼ばれる)は、医薬品の潜在的に深刻な副作用やその使用の制限について医師に警告するために食品医薬品局(FDA)によって発行された特別な警告です。 警告は、テキストの周囲にボックスまたはボーダーを付けてフォーマットし、製造元のWebサイトや添付文書またはその医薬品に関連する販売促進資料に目立つように表示する必要があります。 これはFDAが要求する最も強い警告であり、医学的研究によりその薬が深刻、あるいは生命を脅かす有害な影響をもたらす可能性すらある重大なリスクを伴うことを示しています。

以下がロニテンの添付文書に英文で記されている「Boxed Warning」の箇所を日本語に翻訳したものです。米国FDAによるこの警告を見る限り安易に服用するのは避けた方がよいことがおわかりいただけるのではないでしょうか?

ロニテン錠には強力な降圧剤ミノキシジルが含まれており、重篤な副作用が発現するおそれがある。心嚢液貯留(しんのうえきちょりゅう)を引き起こすことがあり、ときに心タンポナーデ *3 に進行し狭心症が増悪することがある。利尿剤及び他の降圧剤2剤の最高治療量でも十分な効果が得られない高血圧症に使用すること。

実験動物では、ミノキシジルは数種類の心筋病変やその他の有害な心臓作用を引き起こしました(動物の心臓病変を参照)。

LONITENは、頻脈と心筋の作業負荷の増加を防ぐために、通常、治療用量のβ遮断薬と併用して、厳重な管理下で投与する必要があります。また重度の体液蓄積を防ぐために、通常は利尿薬(しばしばヘンレ係蹄の上行脚に作用するもの)と併用しなければならない。
悪性高血圧症の患者およびすでにグアネチジンを投与されている患者(警告を参照)は、LONITENの初回投与時に入院する必要があります。

*3 心臓は、全身へ血液を送り出すポンプとしての働きを担っていますが、通常は心膜(しんまく)という2枚の薄い膜に包まれています。この2枚の膜の間のスペースは約10~20cc程度の「心嚢液(しんのうえき)」と呼ばれる液体で満たされています。心嚢液には、心臓がスムーズに収縮と拡張を繰り返すことができるように「潤滑油」としての役割があります。

心タンポナーデとは、この心嚢液が何らかの原因で大量に増加して貯留してしまったために、心嚢内圧が上昇し、心臓が十分に拡張することができない状態、言い換えれば心臓が周囲の液体(心嚢液)で押さえ込まれたような状態を指します。その結果、心臓はポンプとして機能できなくなり、急速にショック状態(血圧が低下するために循環不全や意識障害を引き起こすこと)となる、緊急を要する疾患です。進行すると急速に死に至ります。
参照⇒心タンポナーデ|KOMPAS|慶應義塾大学病院

以下は米ファイザーが提供するロニテンの添付文書内の【Cardiac Lesions in Animals|動物における心臓病変】の箇所を翻訳したものになります。

ミノキシジルは動物にいくつかの心臓病変を生じる。頻脈および拡張期低血圧を引き起こす薬物(イソプロテレノールのようなβ作動薬、ヒドララジンのような動脈拡張薬)に特徴的なものもあれば、動脈拡張作用を有するより狭い範囲の薬物によって産生されるものもある。これらの病変は、治療を受けた患者の150例を超える剖検例の公式レビューにもかかわらず、全身的に有効な用量で経口ミノキシジルを投与された患者では認められていないため、ヒトに対するこれらの病変の意義は明らかではない。

  • (a) 乳頭筋/心内膜下壊死
    ラット、イヌ、ミニブタ(サルではなく)にみられるミノキシジルの最も特徴的な病変は、左心室の乳頭筋および心内膜下領域の巣状壊死である。これらの病変は、イヌおよびミニブタに0.5~10mg/kg/日の用量で治療して数日以内に急速に現れ、進行性ではないが残りの瘢痕(はんこん)を残す。これらは他の末梢動脈拡張薬、テオブロミン、イソプロテレノール、エピネフリン、アルブテロールなどのβアドレナリン受容体作動薬によって生じる病変と類似している。この病変は、酸素要求量の増加によって誘発された虚血(頻脈、心拍出量増加)と、これらの薬物の血管拡張作用と反射または直接誘発された頻脈との組み合わせによって引き起こされた冠血流量の相対的減少(拡張期圧の低下および拡張期時間の短縮)を反映していると考えられている。
  • (b) 出血性病変
    イヌおよびミニブタにおける急性経口ミノキシジル治療(0.5~10mg/kg/日)後、出血性病変が心臓の多くの部分、主に心外膜、心内膜、および小さな冠動脈および細動脈の壁に見られる。ミニブタでは,病変は主に左心房に生じるが、イヌでは右心房に最も顕著であり,しばしば肉眼的出血病変として現れる。イヌに1~20mg/kg/日を30日間以上暴露すると、線維芽細胞および血管芽細胞の増殖、出血、ヘモジデリン蓄積による心筋細胞の置換がみられる。これらの病変は、0.5~1mg/kg/日の全身吸収をもたらす局所ミノキシジル投与によって生じうる。実験薬のニコランジルおよびテオブロミンを含む他の末梢拡張薬も同様の病変を生じた。
  • (c) 心外膜炎
    十分に研究されていない病変は限局性心外膜炎であり、イヌでは経口ミノキシジルの2日後にみられる。最近では、慢性増殖性心外膜炎が90日間、一日二回局所的に処置されたイヌで観察された。1年間のイヌの経口投与試験で、漿液血性心膜液が認められた。
  • (d) 肥大と拡張
    ラット、イヌ、サル(経口のみ)、ウサギ(皮膚のみ)を用いた経口および局所投与試験では、心肥大および心拡大が認められている。これは長期にわたる体液過剰の結果であると考えられる。サルでは、利尿薬がこれらの作用を部分的に逆転させるという予備的な証拠がある。

高血圧のためミノキシジル投与後に種々の原因で死亡した150人以上の患者の剖検ではイヌおよびミニブタにみられる特徴的な出血性(特に心房の)病変は認められなかった。乳頭筋および心内膜下壊死の領域が時折みられたが、それらは既知の冠動脈疾患の存在下で起こり、同様ではあるが同一ではない剖検法を用いた別のシリーズでは、ミノキシジルに暴露したことのない患者にもみられた。

以下は米ファイザーが提供するロニテンの添付文書内の【WARNINGS|警告】の箇所を翻訳したものになります。

  • 1、塩分と水分の保持
    うっ血性心不全:十分な利尿薬の併用が必要:ロニテン錠は通常、体液貯留とうっ血性心不全を予防するのに適切な利尿薬との併用が必要である。強力な利尿薬がほとんど常に必要である。体重を十分に観察すること。ロニテンを利尿剤なしで使用すると、数百ミリ当量の塩分及びそれに相当する水分が貯留し、血漿及び間質液量の増加、局所又は全身の浮腫があらわれることがある。利尿薬の単独投与または塩分摂取制限との併用により、通常、体液貯留は最小限に抑えられるが、治療を受けた非透析患者の約10%に可逆性の浮腫が生じた。腹水も報告されている。利尿効果は主に疾患関連の腎機能障害により制限された。既存のうっ血性心不全患者の状態は、ときに体液貯留に関連して悪化したが血圧の低下(後負荷の低減)により2倍以上が悪化から改善した。まれに難治性の体液貯留に対して本剤の投与中止が必要となることがある。医師の厳重な管理下にある場合には、本剤を1~2日間中止した後、利尿剤を積極的に投与して治療を再開することにより、難治性の塩分貯留を解消できる可能性がある。
  • 2、頻脈予防のための併用治療が通常必要である
    ロニテンは心拍数を増加させる。狭心症はLONITEN治療中に悪化または初めて出現することがあり、これはおそらく心拍数および心拍出量の増加に伴う酸素要求量の増加による。狭心症の発症率の上昇及び発症は、一般に、βアドレナリン遮断薬又は他の交感神経抑制薬を併用投与することにより予防することができる。動物の乳頭筋病変を最小限に抑えるβアドレナリン遮断薬の能力は、このような薬剤を併用するさらなる理由である。交感神経抑制薬の24時間有効性を確保すべきである。
  • 3、心膜炎、心膜滲出およびタンポナーデ
    本剤の使用により心膜炎を発症したとの報告があり、腎機能との関連性は明らかではない。透析を受けていない患者、特に腎機能が不十分または低下している患者の約3%に、ときにタンポナーデを伴う心膜液貯留が観察されている。多くの場合、心嚢液貯留は結合組織疾患、尿毒症症候群、うっ血性心不全、著しい体液貯留と関連していたが、これらの潜在的な原因が存在しない場合もあった。心膜疾患が疑われる場合には、患者を注意深く観察し、疑われる場合には心エコー検査を実施すべきである。より強力な利尿療法,透析、心膜穿刺、手術が必要となることがある。なお、持続する場合には、高血圧症のコントロール方法及び患者の臨床状態を考慮し、本剤の中止を考慮すること。
  • 4、グアネチジンとの相互作用
    ミノキシジル自体は起立性低血圧を引き起こさないが、すでにグアネチジンを投与されている患者にミノキシジルを投与すると、重大な起立作用が生じることがある。可能であれば、ミノキシジルを開始する前にグアネチジンを中止すべきである。これが不可能な場合には、ミノキシジル療法を病院で開始すべきであり重度の起立性変化が存在しなくなるか、または患者がそれを引き起こす活動を避けるようになるまで患者を施設に収容し続けるべきである。
  • 5、急激な血圧コントロールの危険性
    非常に重度の血圧上昇を有する患者では、特に静注薬による急激な血圧コントロールは、失神、脳血管障害、心筋梗塞および特殊感覚器官の虚血を引き起こし、その結果視力または聴力の低下または喪失を来すことがある。循環障害またはクリオグロブリン血症の患者は罹患臓器の虚血発作を患う可能性がある。このような事象がミノキシジルの使用と明確に関連しているわけではないが、現在のところ全経験は限られている。

悪性高血圧の患者には、病院でミノキシジルによる初期治療を行うべきである。これは、血圧が低下していることを確認するためと、予想以上に急速に低下していないことを確認するためである。

これは日本皮膚科学会が作成した男性型および女性型脱毛症診療ガイドライン 2017 年版に掲載されている様々なAGA治療方法に対する推奨度を【[ A:高 ]~[ D:低 ]】の評価でまとめた表になります。

見ての通り、プロペシアの有効成分であるフィナステリドとザガーロの有効成分であるデュタステリドの内服はともに「男性型脱毛症:A」「女性型脱毛症:D」。フィナステリドは女性には不適用で特に妊婦は触れてもいけないと注意書きがあるくらいですから「D」の評価は当然ですね。
注目すべきは、ここです。リアップ等で知られるミノキシジルの外用は「男女ともA」と高評価なのですが、「CQ14」にあるミノキシジルの内服(ミノタブ内服)においては、この表の中で最も最低な「D」判定となっているところです。「D」の評価は前述のフィナステリド・デュタステリドの女性に対しての評価と同等。つまり服用するなということなのです。

ミノキシジルの内服について日本皮膚科学会は以下のようにこの脱毛症診療ガイドラインで記しています。※ガイドラインの最終ページを抜粋。

推奨度:D
推薦文:ミノキシジルの内服を行うべきではない。
解 説:ミノキシジル内服の有用性に関して臨床試験は実施されていない。ミノキシジルは降圧剤として開発されたが本邦では認可されていない。また、男性型脱毛症に対する治療薬としても認可されている国はない。それにもかかわらず、全身の多毛症を起こす副作用があることを根拠に医師が安易に処方したり、一般人が個人輸入で入手し服用することがあるので、医薬品医療機器等法の観点から問題視されている。
多毛症以外のミノキシジル内服薬の副作用の報告は少なく、内服用製剤の添付文書中の市販後調査欄に、胸痛、心拍数増加、動悸、息切れ、呼吸困難、うっ血性心不全、むくみや体重増加などの重大な心血管系障害が生じるとの記載がある。以上のように、ミノキシジルの内服療法は、利益と危険性が十分に検証されていないため、男性型脱毛症・女性型脱毛症ともに行わないよう強く勧められる。

  • 世界的に見てもAGA治療薬としてミノキシジル経口薬(ミノタブ)を承認している国は一つもない。
  • アメリカでは降圧剤としてFDAに認可を得ているが、他の降圧剤でも効果が得られない場合だけという使用は限定的なもの。
  • 更にFDAは使用する場合は頻脈と心筋の作業負荷軽減のためβ遮断薬と併用。また重度の体液蓄積を防ぐため利尿剤と併用するよう警告。
  • 日本皮膚科学会においても危険性が十分検証されていないため服用はしないよう注意喚起している。
  • 厚労省未承認薬のため万が一重篤な副作用を生じたとしても医薬品副作用被害救済制度の救済対象にはならないため何かあっても全額自己負担。
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